Kayseri ve çevresi, İç Anadolu Bölgesi’nin en eski yerleşme merkezlerinden biridir. İl merkezinin kuzeydoğu kesiminde Karahöyük ya da Kültepe adıyla anılan yerde M.Ö. 25. yüzyıldan kaldığı sanılan ve çivi yazıları taşıyan tabletlere rastlanmıştır. Bunlar ve yine şehrin yakınlarında ele geçen daha başka kalıntılardan, Kayseri ve çevresinin de Hitit İmparatorluğu sınırları içinde yer aldığı anlaşılmaktadır. Babilliler (M.Ö. 2100 – M.Ö. 539) ve Asurlular (M.Ö. 2000 – M.Ö. 612) da egemenliklerini bu topraklara kadar genişlettiler. Kızılırmak yayının güneyinde kalan bu bölümde Kapadokya Krallığı adıyla kurulan (M.Ö. 380) devlet 400 yıl kadar devam ettiyse de bu süre içinde Anadolu’da egemenlik sağlayan çeşitli kavimlere boyun eğmekten kurtulamadı. Böylece bütün Anadolu gibi önce Büyük İskender’in fetihatıyla Makedonya İmparatorluğu’nun (M.Ö. 334) daha sonraları da bu devletin parçalanmasıyla Selevkos (Asya İmparatorluğu) egemenliği altında kaldı.
Romalılar’ın, Kayseri yöresini ele geçirmeleri M.Ö. 1. yüzyıla rastlar. Kapadokya Devleti’nin 15 kralına, daha sonra da Romalılar’ın aynı adla anılan eyaletine başkent olan Mazaca ya da Eusebia şehri, bugünkü il merkezi Kayseri’nin hemen yakınında ve güneybatı yönünde yer alıyordu. Şehir Kızılırmak boylarından, Karadeniz kıyılarından ve Toros geçitlerinden gelen yollar üzerinde önemli bir ticaret merkezi durumundaydı. Bu yüzden doğudan gelen birçok saldırıyla karşılaştı. Ermeni krallarından II. Tigran tarafından yapılan bir saldırıda (M.Ö. 77) ağır yıkıntılara uğradığı gibi, nüfusunun 400.000’e çıktığı bir çağda İran hükümdarı Şapur’un şehre girişi son derece kanlı ve yıkıcı oldu.
Anadolu’da Hıristiyanlığın ilk yerleşme merkezlerinden olan Eusebia’daki (Mazaca) puta taparlıkla ilgili bütün eserler, imparator Theodosius tarafından yok edildi. Şehir, sonradan imparator Justinianus zamanında yeniden onarılarak etrafı surla çevrildi. Eski çağların bu bayındır şehrinden bugün birkaç hamam künkünden başka hiçbir şey kalmamıştır. Şimdiki Kayseri’nin bulunduğu yere niçin, neden ve ne zaman taşınıldığını belirten önemli bir bilgi de yoktur.
Roma İmparatorluğu’nun ikiye ayrılması (395) üzerine Kayseri yöresi de bütün Anadolu’yla birlikte Bizans’ın payına düştü. Bu dönemde ve 7. yüzyıldan başlayıp Bizans (İstanbul) üzerine akınlar yapan Müslüman Araplar, Kayseri’yi de 690, 726 ve 732 yıllarında dört defa ele geçirdiler.
Kayseri ve çevresi, Alp Arslan’ın Bizanslılar’a karşı kazandığı Malazgirt Zaferi’nden (1071) kısa bir süre sonra Türkler tarafından fethedildi. Türk kahramanı Tursan Bey şehri ele geçirip bu toprakları Melik Danişmend Ahmet Gazi’nin hükûmetine kattı. Kendisi de yörenin valiliği görevini aldı. Ama kısa bir süre sonra şehit düşmesi üzerine yerine Kümüş Tigin Gazi geçti (1094).
Kayseri ve çevresinin en parlak çağı, Selçuklu Türkleri’nin egemenlikleri zamanıdır. Bu süre içinde Kayseri, Türkler’in en büyük merkezlerinden biri durumuna geldi. Kılıç Arslan ülkeyi 12 oğlu arasında paylaştırdı. Böylece Kayseri ve çevresi Sultan Nurettin Şah’ın payına düştü. Ama kardeşler arasında birçok çekişmeye ve el değiştirmeye sahne oldu. Sonunda büyük Selçuklu hakanı I. Alâeddin Keykubat tahta geçince (1220) Kayseri yeniden onarıldı. Şehrin surlarıpekiştirildi. Gıyaseddin Keykubat zamanında yine önemli onarımlar gördü.
1243 yılında İlhanlılar, Anadolu’nun büyük bölümünü ele geçirerek Selçuklu Türkleri’ne boyun eğdirdiler. İlhanlılar’ın baskısından kaçan yerli halkın kışkırtmaları üzerine Mısır-Suriye Türk-Memlûk hükümdarı Sultan Baybars Anadolu üzerine yürüdü. İlhanlılar Elbistan’da ağır bir yenilgiye uğradılar (1277). Ama Sultan Baybars birkaç gün sonra tekrar ordusuyla çekilip gidince, Kayseri yeniden İlhanlılar adına genel valileri Eretna Bey tarafından ele geçirildi (1343). Şehir bu devletin Sivas’tan sonra ikinci başkenti durumuna getirildi.
Kayseri ve dolayları, Kadı Burhaneddin’in bir savaşta ölmesiyle Osmanlı hükümdarı Sultan I. Bayezit (Yıldırım)tarafından fethedildi (1398). Timur’un Ankara Meydan Savaşı’nda Yıldırım Bayezid’i yenmesinden (1402) sonra Kayseri, Karamanoğulları, Mısır-Suriye Türk-Memlûk Devleti ve Dulkadiroğulları arasında birçok defa el değiştirdi. Sonunda Safevi hükümdarı Şah İsmail’i ağır bir yenilgiye uğratan Yavuz Sultan Selim, Çaldıran yöresinde birçok doğu ve güney iliyle birlikte Kayseri’yi de kesinlikle Osmanlı İmparatorluğu’na kattı (1515).
Kayseri’de bu tarihten sonraki en önemli olaylar Karayazıcı Halim adıyla anılan Celâli (haydut) isyanı ile Abaza Hasan kuvvetlerinin ayaklanmasıdır (1624). Her iki olay da kanlı çarpışmalardan sonra hükümet kuvvetleri tarafından güçlükle bastırılabildi.
Osmanlı Türkleri çağında Konya Beylerbeyiliğinin (geniş sınır ve yetkili il) 7 sancağından biri olan Kayseri, Tanzimat’tan sonra Ankara Eyaleti’ne bağlandı. Cumhuriyetin ilanından sonra bütün sancaklar (il ve ilçe arasındaki idare kuruluşları) il kuruluşuna getirilince Kayseri de aynı adla anılan ilin merkezi oldu.