Eskişehir tarih çağına Hitit İmparatorluğu’yla girmiştir. M.Ö. 2000 yıllarından M.Ö. 1150 yılına kadar süren Hitit İmparatorluğu döneminde buralara Masa adı verilmişti. Hititler yıkıldıktan sonra Kızılırmak’ın batısında kalan topraklar Frigyalılar’ın eline geçti. Frigyalılar’ın en önemli şehri olan Midas’ta (Yazılıkaya) Prof. Albert Gabriel tarafından yapılan kazılarda önemli anıtlar meydana çıkarılmıştır. Bugünkü Eskişehir’in Frigyalılar tarafından Dorylaion veya Dorylaeum adıyla kurulduğu bilinmektedir. Frigyalılar’dan sonra bu toprakların sahipliği Lidyalılar’a geçti ve bölge Helen kültürüyle bu çağlarda karşılaştı. M.Ö. 7. yüzyılda Lidyalılar, Kral Gigis döneminde, Kızılırmak kıyılarına kadar egemenliklerini genişletmişlerdi. M.Ö. 6. yüzyılda Pers İmparatorluğu, bütün Lidya topraklarıyla birlikte buralarını da aldı. Makedonya kralı Büyük İskender, Pers İmparatorluğu’nu yıkıp bütün Anadolu gibi, burasını da kendine bağladı. Doğu seferine giderken Eskişehir topraklarından geçen Büyük İskender, bugünkü Polatlı’nın Yassıhöyük köyünde bulunan tarihî Gordium kentine de uğramış, ünlü düğümü bir kılıç vuruşuyla kesmişti. Büyük İskender’in ölümünden sonra Porsuk Çayı’nın kuzeyindeki topraklara Bitinya, güneyinde kalan topraklara da Galatyakrallıkları egemen oldu.
M.Ö. 1. yüzyılda Eskişehir çevresi Roma İmparatorluğu’na bağlandı. 395’te Roma ikiye ayrılınca Eskişehir Doğu Roma yani Bizans İmparatorluğu’nun payına düştü.
Bizans İmparatorluğu çağında gelişen Dorylaion, İslâm ordularına ve daha sonraları Selçuklular’a karşı Bizans’ın savaş üssü olarak kullanıldı. Sâsâni hanedanının yönetimindeki İranlılar İstanbul üzerine akın ederlerken buralardan geçtiler. Bir süre sonra İranlılar’ın yerini Araplar aldı. 708 yılında Emevi komutanlarından Abbas İbni Velid, şehri zaptetmiş; ancak bu durum geçici olmuştur. Abbasiler döneminde de Hasan İbni Kahtaba adlı komutan yönetimindeki Arap orduları 778’de Dorylaion yakınlarına gelmişlerdi.
1071 Malazgirt Zaferi’nden sonra Türk orduları bu şehri de aldı. 1 Temmuz 1097’de Gedefroy de Bouillon ve Bohemond’un komuta ettiği Haçlı ordularıyla Selçuklu sultanı Kılıç Arslan arasında tarihlerde Dorylaion Savaşı diye anılan büyük bir çarpışma oldu. 1147 yılında da Kılıç Arslan’ın oğlu ve Anadolu Selçuklu Devleti’nin 4. Hakanı I. Mesud ile Haçlı ordusunun komutanı, Almanya imparatoru Konrad arasındaki savaşta Haçlı ordusu bozguna uğradı; büyük kayıplar verdi. Bu savaş da Eskişehir Ovası’nda Dorylaion yakınlarında geçmişti. 1175 yılında Bizans imparatoru Manuel Komnenos, II. Kılıç Arslan’dan şehri aldıysa da uzun süre koruyamadı. Ertesi yıl I. Mesud’un oğlu II. Kılıç Arslan şehri geri aldı.
13. yüzyılda Eskişehir toprakları Anadolu Selçuklu Devleti’nin Bizans’la olan sınırında bulunuyor; buralara “uç”deniyordu. Ertuğrul Gazi ve oğlu Osman Gazi’ye Selçuklular bu **”uç beyliği”**ni vermişlerdi. Bizans’a karşı devletin kuzeybatı sınırlarını koruyorlardı. Bugünkü Eskişehir-Bilecik-Kütahya illerinin birleştiği topraklar Selçuklu hükümdarı Alâeddin Keykubat tarafından Osmanlı Devleti’ni kuran Kayı boyuna ve Ertuğrul Gazi’ye verilmişti. Oğlu Osman Gazi Eskişehir’i elinde tutan beyi yenilgiye uğratınca Eskişehir, Selçuklu hakanı II. Gıyaseddin Mesud tarafından Osmanlılar’a verildi (1289). Orhan Gazi döneminde Osmanlılar bütün Eskişehir topraklarını aldılar. Buralara Sultanönü adı verilmişti. Eskişehir sözü ise sadece bugünkü şehir için kullanılıyordu.
Sultanönü, merkezi Kütahya (1451 yılından önce Ankara) olan Anadolu Beylerbeyiliği’nin 14 sancağından biriydi. Zamanla Eskişehir eski önemini kaybetmiş, küçük bir kasaba hâline gelmişti. 17. yüzyıl ortalarında buraya gelen Evliya Çelebi Eskişehir’in 17 mahallesi ve 800 dükkânı olduğunu yazar. Eskişehir 19. yüzyılda Bursa (Hüdavendigâr) Vilâyeti’nin Kütahya Sancağı’nın içinde bir kaza merkeziydi. 19. yüzyılın sonlarında Haydarpaşa-Bağdat Demiryolu’nun Eskişehir’den geçmesi bu kasabanın büyümesine imkân verdi. 1894’te şehirde 17 cami, 2 han, 3 medrese, 4 tekke, 25 han, 700 dükkân vardı. Sayısı 2.000’i geçen Rum ve Ermeni azınlıklarının olduğu da bilinmektedir. 1878’den sonra Rumeli göçmenlerinin yerleştirilmesiyle nüfus çoğaldı, ticaret ve endüstri ilerledi. Birinci Dünya Savaşı’nda yapılan sanayi yatırımlarıyla Eskişehir her bakımdan gelişti, müstakil sancağın (vilâyetin) merkezioldu. Kurtuluş Savaşı’nda Yunanlılar 20 Temmuz 1921’de Eskişehir’i işgal ettiler. 2 Eylül 1922’ye kadar 1 yıl 1 ay 13 gün düşman işgalinde kaldı. Yunanlılar, yaklaşan Türk orduları girmeden şehri yaktılar. Eskişehir 1925 yılında vilâyethâline getirildi.